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輔料的關鍵質量屬性研究與控制(一)

     藥用輔料是指生產藥品時處方中使用到的賦形劑和添加劑,是除了活性成分(原料藥,API)或前體藥物以外,在安全性方面已進行了合理評估的物質。輔料除了賦形、充當載體、提高穩定性外,還具有增溶、助溶、調節藥物釋放等重要功能,是可能會影響到制劑的質量、安全性和有效性的重要成分。在制劑制備過程中,藥用輔料選用是否得當會影響制劑的安全性、有效性、穩定性、經濟性和順應性。

本文通過圍繞輔料的關鍵質量屬性,通過幾個案例展示了輔料功能和性質對制劑研發的影響,并總結了輔料質量屬性的分析技術,旨在提示廣大研發人員重視輔料的質量研究與控制。

1、什么是輔料的關鍵質量屬性(CQA)?

輔料可以有多種分類方式,如下圖可見,包括有機輔料、無機輔料,每類別根據結構不同都可以分為簡單(結構簡單、明確)和復雜(結構復雜、不明確)的,根據來源不同,分為合成、半合成、天然的輔料。

 

關鍵質量屬性是物理的、化學的、生物的、微生物的屬性和特性,這個屬性應被限定在一個適當的限度、范圍內,以確保產品的質量。

對于原料藥而言,可能包括質量標準范圍內的,如有關物質、含量、異構體、水分、干燥失重、殘留溶劑、溶解性等,還有可能包括與制劑的溶出度、生物利用度、穩定性、工藝等相關的晶型、粒度、晶癖。

而對于輔料而言,一般包括雜質、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。與原料不同,輔料的關鍵質量屬性有時很難發現,由于受到API(性質、劑量大小)、處方(組成、比例)、生產工藝等的影響,某種屬性(例如粘度)對于某藥物可能是關鍵的,而對另一種藥物,或另一個不同劑量的藥物而言,可能就不是關鍵的,也就是說輔料屬性的發現和確定是否關鍵與很多因素有關,如果在研發初期研究不充分、沒有發現、沒有總結,可能就不會發現輔料的關鍵質量屬性,即使一次通過生物等效性試驗(BE),也難保后期放大、持續生產、臨床安全性、有效性方面不出問題。

因此,在研究過程中,我們還應該把更多的精力放在系統研究輔料特性上,細致思考和觀察,把輔料的CQAs與成品的處方組成、生產工藝和CQAs結合起來,找到其中的因果關系。

2、輔料性質差異從何而來?

不難理解,與API一樣,輔料的理化性質、機械性質的差異也是由其生產工藝決定的,不同的生產工藝(或參數)會生產出不同性質的輔料。如果輔料生產的起始物料、生產工藝(如全合成、半合成、發酵)、生產設備、生產規模、工藝參數等發生了變化,那么輔料中也就可能產生新的工藝雜質,也可能導致某些理化性質發生變化,甚至引起機械性質、粉體學性質的變化,例如不同pH、不同粒度等。

一般來講,對于通過發酵、降解工藝生產的輔料,其發生質量差異的可能性比全合成的輔料要大。因為前兩者的生產工藝有時較復雜,工藝參數控制往往較寬,而后者如果起始物料不變,工藝參數調整的空間較小。

在原輔料相容性過程中,在不同廠家輔料的篩選中,在穩定性的放樣考察中,要特別注意研究和總結不同性質的輔料對有關物質、含量、溶出等CQA的影響,然后去分析輔料的哪些屬性會引起這種結果,是水分、pH、雜質、過氧化物、粒度還是其他。對于特殊工藝制備的制劑(如緩釋制劑),特殊BCS分類的藥物(如BCS IIIV類)來講,輔料的特性研究更加關鍵。研發中,要關注不同供應商來源的同種輔料、相同廠家的不同批次輔料之間的差異,盡可能多了解輔料的生產工藝。

輔料CQA能否發現,與人員水平有關、工藝有關、還與所選擇檢測方法和技術有關。

3、影響制劑CQA的輔料特性

輔料對制劑成品質量屬性、生產工藝的影響是通過輔料的功能、輔料的質量以及輔料與輔料、輔料與藥物的相互作用來實現的。輔料的性質可分為物理性質和化學性質兩大類。在物理性質中,常見的性質例如粉體學性質(流動性、可壓性、粒度分布、形態等);化學性質中,常見的性質例如化學結構式、取代度、雜質等。目前有非常多的關于輔料特性差異的報道,作者僅僅列出幾個案例來說明問題,其他代表性案例,讀者可自己可通過文獻查找,不再一一列舉。

案例1:不同粉體學性質輔料對直壓工藝產品質量的影響

Parteck®M200M100 直壓甘露醇和直壓甘露醇CD 這四種不同型號的甘露醇與主藥相容性好,但不同型號的甘露醇之間還是存在一些差異[1]

       一般來說,卡式指數在25%以下時流動性較好,卡式指數越小,粉體的填充性越好,相反卡氏指數較大,可壓性好。通過表1可以看出除Parteck® M100 直壓甘露醇外的3 種型號甘露醇及其混合藥物后測得的卡式指數均小于20%,而Parteck® M100 直壓甘露醇及其混粉的卡式指數也不大于25%,在填充性和可壓性方面各有所長。

然而,在不同溶出介質中的溶出曲線表明,在水中,含Parteck® M200M100直壓甘露醇的模型藥物吲達帕胺的溶出結果優于直壓甘露醇CD,而在其他3 種溶出介質中的4條溶出曲線趨勢一致,說明藥物與Parteck® M200M100 直壓甘露醇混合壓片后的溶出度具有一定優勢。

1. 片劑在水(A)、0.1mol/L 鹽酸(B)、pH 4.5 醋酸緩沖液(C)和pH 6.8 磷酸緩沖液(D)中的溶出曲線

通過這個案例可知,相同種類輔料不同型號、不同粉體學性質的輔料在特定處方、工藝條件下,對制劑成品的關鍵質量屬性影響不同,因此對于粉末直壓工藝而言輔料的粉體學指標是一個關鍵因素。

案例2:不同粒度甘露醇對成品含量的影響

采用粒徑較大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉壓片,發現壓片過程中的硬度、厚度、重量差異等均符合要求,但壓片結束時片子的含量偏高,是什么原因呢?

原來200SD在混合粉中先從料斗中流出,而粒徑較小的主藥粘在料斗壁上,最后流出,導致壓片結束時飼料器及片子含量偏高。當換用粒度較小的甘露醇100SD 時,由于100SD的粒徑和主藥差異不大,因此并沒有出現分層的現象,示意圖如圖2 所示[2]

圖2. 粉體在壓片過程中料斗內的流變學

       作者在對壓片過程中模孔和片子的數據進行分析時發現,甘露醇100SD200SD混合粉體表現出了相同的現象:模孔內的含量均比同時間的片子含量偏高。產生這種現象的原因是什么呢?作者認為,對于直接壓片工藝,粉末并未經過制粒過程,粉末分子間僅有微弱的范德華力連接,很容易受到外界的影響,上沖在壓模孔里的物料時,造成了粒徑較小的主藥飛散出模孔而使最終片子的含量相對偏低。

通過這個案例可知,相同種類不同粒度的輔料,在特定藥物、處方、工藝條件下,對成品的生產工藝和關鍵質量屬性的影響不同,因此“粒度”是一個關鍵因素,在一個選定的制劑工藝條件下,需要對輔料提出“特殊要求”。

案例3:不同來源SLS對制劑工藝的影響

在設計難溶性藥物口服固體制劑時,制劑人員面臨著極大的挑戰,特別是高劑量藥物。提高溶出度和/或溶出速率是提高難溶解性藥物口服生物利用度的必要條件。目前有許多方法可以提高溶出,如采用酸化劑或堿化劑調節pH值、絡合物、固體分散體、制備成無定型藥物、減小粒度以及使用表面活性劑等。表面活性劑可以在提高藥物溶解度方便發揮一種或多種作用,如改善藥物的潤濕性和溶解性,并減少或防止藥物沉淀。從生產角度而言,使用表面活性劑提高溶解度比其他非常規劑型(如固體分散體)更適合生產與降低成本。

十二烷基硫酸鈉(SLS)是一種很常用的陰離子型表面活性劑,具有很強的增溶能力,用在固體口服制劑中提高難溶性藥物的溶解度。除了上述作用之外,SLS還會影響口服固體制劑的生產過程。不同來源的SLS含有不同含量的表面活性雜質,其中大部分是同源的醇類,其表面活性在SLS的兩個數量級以上(見表2)。這些已知或未知的雜質可能有助于表面活性劑的功能,并改變SLS在溶出介質或固體口服制劑中提高藥物溶解性時的增溶作用。不同來源的SLS可能具有不同的物理性質,如熔點、粒度、微觀形態,這可能影響藥物的溶出和生產過程[3]

表2. 不同來源的SLS檢測結果

       不同來源的SLS的掃描電鏡圖如下所示,Spectrum公司SLS大多數顆粒具有更少的球形形狀,長度大于25μm,一些聚集體大于150μmCognis公司的SLS大多數顆粒是較大、多孔、不規則的聚集體。Sigma公司的SLS顆粒呈薄片狀,表面有層狀結構,顆粒的直徑約為2μm至數百微米。三個公司的SLS粒度分布測定結果差異很大。

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