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淺析影響制劑穩定性的因素

影響藥物制劑穩定性的因素一般可以分為處方因素和非處方因素,處方因素包括原料藥、輔料;非處方因素包括溫度、光、濕度、氧、包裝等。在仿制藥研發中了解這些因素對制劑處方開發、工藝選擇、包材選擇、貯藏條件的確定具有重要價值。本文對以上因素進行簡要分析,為研發人員提供參考。

一、處方因素分析

1、原料藥

原料藥的化學結構式對制劑的穩定性影響具有“決定性”作用。例如,如果藥物結構式中含有酯鍵、酰胺鍵,那么這類藥物就會受到酸、堿、濕、熱環境的影響,可能發生水解反應,產生水解雜質。在處方設計中,需要考慮的是藥物與輔料的相容性、接觸方式、藥物周圍的微環境pH值、制劑中的含水量等因素。例如,在原輔料相容性試驗中可能會發現某種輔料容易引起藥物的降解,這時應慎重考慮該輔料的使用;輔料的酸堿性(如輔料的表面酸堿殘留引起的酸堿變化、輔料中的有機酸如甲酸、乙酸引起的酸堿變化),有點藥片的pH值應注意控制在保持主藥穩定的pH值范圍內;濕法制粒中顆粒水分的控制,包材選擇不當引起的穩定性中制劑水分的增加等。主藥敏感因素的評估可以通過藥物化學知識、文獻報道、降解試驗等方式進行評估,不但可以快速確定敏感因素,還可能發現對敏感因素的敏感程度如何,有時根據結構進行的理論分析可能與實際降解方式是不相符的,某些進口標準中規定了多個理論降解雜質,實際上根本不會產生,完全是一種“煙霧彈”,因此要注意理論分析與具體實驗結論相結合去判斷藥物的降解雜質,“仿產品不是仿標準”。

2、輔料

輔料對主藥穩定性的影響常見的是與藥物直接接觸發生反應。例如氨氯地平片USP標準中就規定了幾種加合物雜質,這些雜質是主藥與輔料相互作用產生的。表面活性劑對藥物的穩定性也會產生影響,例如吐溫80可使維生素D3穩定性下降。輔料對制劑穩定性的評估可以通過影響因素試驗(高溫、高濕、光照、高溫高濕)、加速試驗、長期試驗進行考察。

二、非處方因素

1、熱(溫度)

熱(溫度)是制劑中雜質來源的常見因素,因為其不僅僅會引起雜質的產生,還會加速雜質的產生。在制劑生產中,如果藥物對溫度敏感,在某些工序如顆粒干燥時應注意不要采用高溫或縮短干燥時間。此外,在固體制劑的生產工序中,凡是可能產生“熱”的工序都應該進行考慮或控制,如流化床干燥、包衣、壓片等環節。如果在制劑成品的有關物質檢驗中發現與原料藥相比雜質量增加了,那么應該對雜質產生的環節進行研究,例如總混顆粒沒有雜質變化,僅僅是壓片后發生了雜質增加,就有可能是壓片環節壓力產生的熱,這時調節壓片速度、調節壓力、減少作用時間,可能會減少雜質的產生。同樣,如果發現包衣環節會引起雜質增加,那么就應該考慮快速包衣、減少干燥時間等措施。

2、光

光反應是藥物吸收陽光中的藍紫光、紫光和紫外光引起的。其中紫外光影響最大,因為其波長短,能量大,容易激發化學反應。在處方開發前,應根據文獻調研確定光敏感性,是溶液對光敏感,還是固體敏感,敏感程度多大?如果發現對于光很敏感,就應該考慮采用相應措施了。例如,采用茶色包材、雙鋁包裝、帶遮光劑的包衣等對制劑形成一種保護。對于對光照條件要求非常高的制劑,可能要考慮在生產車間內采用光線很弱的燈光。光反應的降解機理有時非常復雜,仿制藥研發中應注意對國外專利、國外文獻的利用,從中會發現更加科學的機理。

3、濕度(水分)

環境中的水分、輔料中的水分對制劑穩定性有重要影響。一般來講,含水量越多,濕度越大,藥物的降解越嚴重。藥物可以通過水解的方式降解,因此降低水分、設計防潮包裝、選擇恰當工藝是首要考慮的方面。例如,藥物對濕敏感,可以選擇粉末直接壓片工藝、干法工藝、也可以根據敏感程度考慮濕法工藝,那么這時需要考慮的因素是濕法制粒的時間應盡量減少,在干燥中應控制顆粒的含水量,可能需要控制上下限。有些主藥對濕度非常敏感,可能需要控制車間的濕度在一定范圍內。在輔料種類的選擇、含水量的控制上也可能需要進行考慮。

4、氧

氧無處不在,空氣中的氧是引起藥物降解的主要因素。對于易氧化藥物需要多種方式對氧進行控制。例如,可以在處方中加入抗氧劑,如BHTBHA,這些抗氧劑發生氧化時首先被氧化使主藥免遭氧化,抗氧劑的選擇與其抗氧機理有關,其含量的選擇可根據加速試驗的消耗量進行設計。如果發現參比制劑處方中含有某些抗氧劑,就可以判斷藥物對氧敏感。在制劑所用的溶液(如水)內部和包裝容器中都可能還有一定的氧,這些可能足以使藥物發生降解反應,產生大量降解雜質。有時可以采用惰性氣體氮氣來驅除氧,可向水中通氮氣至飽和,能去除絕大部分氧。輔料中含有的過氧化物雜質也應該引起重視,如PVP中的過氧化物,為了避免這些問題,可能需要對輔料進行雜質控制,制定內控標準。

5、包裝

藥物受到光、濕度、氧的影響,可以通過選擇合適的包裝來排除干擾。當處方、工藝設計無法全部解決上述影響因素的影響時,就可以考慮包材的設計。例如,設計合適的藥片周圍的空間可以減少氧和水分的存在,如瓶子的大小,泡罩孔的大小。對于瓶裝制劑,有時需要考慮加入干燥劑,這時干燥劑的種類、重量也是需要重點考慮的。對于對氧敏感的藥物,包材的氧透過情況需要考慮,玻璃瓶也是一種選擇。對于注射劑,應根據包材相容性指導原則進行相容性研究。包材的選擇可通過影響因素、加速、長期試驗進行證明合理性,相關試驗設計可參考ICH、中國藥典和CFDA相關指導原則。

小結

酸、堿、熱、光、氧、濕等因素對藥物穩定性具有重要影響,通過合理的降解試驗設計可以為藥物穩定性評估提供快速、有價值的參考,因此應該重視降解試驗的設計(盡量模擬實際,采用較弱的條件)、數據分析和對正式穩定性試驗的預判。處方和非處方因素多種多樣,當遇到不穩定藥物的時候,應進行大量的文獻檢索,總結藥物的降解途徑、降解機理、敏感因素,在處方工藝開發、包材選擇時通過合理設計,規避風險。

雜質控制策略應結合制劑源頭(主藥、輔料)、過程(生產工藝、生產環境)和終點(藥品、包材)特點進行系統分析,深刻理解。分析人員從傳統的被動式研究轉化為主動性思考,這對研發團隊協作,人員成長也具有重要意義。


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